Simone道光二十三年六月十七日（1842年7月24日）生于广东香山（今中山市）三乡镇雍陌村一个知识分子家庭。郑观应的家境并不富裕，祖父郑鸣岐是一位“不屑以寻章摘句为能”的普通文人 ，父亲郑文瑞终身未获科名，长期作乡村塾师。鸦片战争以后，在广州、上海等通商口岸，买办成了时髦的职业，成为发财致富的捷径。在这种社会风气的影响下，郑观应的叔父郑廷江、同宗兄郑济东都作了上海外国洋行的买办。咸丰八年（1858年），郑观应应童子试未中，即奉父命远游上海，弃学从商，在任上海新德洋行买办的叔父郑廷江处供走奔之劳。
初至上海，郑观应先寄居在任新德洋行买办的叔父郑廷江处，边听差，边习英文。咸丰九年（1859年），由亲友介绍进孙大入上海一流的英商宝顺洋行任职。同年冬，被派赴天津仿凯歼考察商务。在公余之暇，他与广东乡友梁纶卿入英国传教士傅兰雅开办的英华书馆夜课学习英文。在宝顺期间，他为洋行开辟了江西、福州等处揽载行，还投资加入中外商人合办的公正轮船公司。咸丰十年（1860年）返回上海后掌管洋行的丝楼，并兼管轮船揽载事项。同时进入英国人傅兰雅所办的英华书馆夜校学习英语，并对西方政治、经济方面的知识产生了浓厚兴趣。
同治七年（1868年），宝顺洋行停业，郑观应转任生祥茶栈的通事，并出资合伙经营公正轮船公司。同治八年（1869年），他在皖营报捐员外郎，次年捐升郎中。同治十一年（1872年）和生祥茶栈停业后，他又当上扬州宝记盐务总理。这时的郑观应不仅是一位腰缠万贯的富商，而且是一位见多识广、经验丰富的企业经营家了。
同治十二年（1873年），郑观应参与创办太古轮船公司。并且同年中国大型近代企业轮船招商局成立，郑观应投资入股。
同治十三年（1874年），郑观应受聘为太古轮船公司总理之职并兼管帐房、栈房等事，郑观应着手在长江各主要口岸开设了商务机构和金融机构，太古船运生意颇为红火。郑观应同时还投资于实业，先后参股于轮船招商局、开平矿务局、上海造纸公司、上海机器织布局等企业，并纳资捐得郎中、道员衔，与李鸿章等洋务派大员也交纳日深。 自光绪初年始，郑观应投资于清廷所办的洋务企业，在上海机器织布局、津沪电报局、轮船招商局、开平煤矿局、山东登、莱、青、莒四府和东北锦州的五金矿等企业中都有他的投资或股份。此外，他还联络同人集股开办造纸公司和开垦公司。
光绪三年（1877年），郑观应与经元善、谢家福、严作霖等创办筹赈公所，赈济山西灾荒。光绪四年（1878年），郑观应又与徐润、盛宣怀等人办义赈公所，捐资赈济河南、直隶、陕西等省灾荒，获得侯补道衔。同年，开平矿务局设立，他投资入股。又在当年设立的上海机器织布局任襄办，投资1万两，两年后，再认股5万两。
光绪六年（1880年），正式委派郑观应为织布局总办，旋又委郑观应为上海电报局总办。同年，郑观应编定刊行反映他改良主义思想的《易言》一书，书中提出了一系列以国富为中心的内政改革措施，主张向西方学习，组织人员将西方国富强兵的书籍翻译过来，广泛传播于天下，使人人得而学之。并主张采用机器生产，加快工商业发展，鼓励商备冲民投资实业，鼓励民办开矿、造船、铁路。对华洋商税赋不平等的关税政策表示了强烈的不满，主张“我国所有者轻税以广去路，我国所无者重税以遏来源”的保护性关税政策。郑观应在《易言》中还大力宣扬了西方议会制度，力主中国应实行政治制度的变革，实行君主立宪制。
光绪七年（1881年）任上海电报局总办。光绪八年（1882年），郑观应与太古洋行聘期届满以后，正式脱离太古，接受李鸿章之聘，出任当时几至不能维持的轮船招商局帮办。上任伊始，即拟救弊大纲十六条上呈李鸿章，从得人用人、职责相符、赏罚分明、增加盈利、降低消耗等方面提出了一系列建议并付诸实施。对外为制止太古、怡和洋行的削价竞争，郑观应亲与二洋行交涉签订了齐价合同。由于他的内外治理，轮船招商局的营业额和股票市值大幅提高。
光绪九年（1883年）十月，李鸿章擢升郑观应为轮船招商局总办。 光绪十年（1884年），中法战争爆发，郑观应自荐并经王之春推荐，粤东防务大臣彭玉麟调郑观应前往广东，总办湘军营务处事宜。彭玉麟与两广总督张之洞筹划袭击法军粮草储存地西贡（今越南胡志明市），派郑观应潜往越南西贡、柬埔寨金边等地侦察敌情， 并谋联络南洋各地人士袭击法军。回到广州后不久，法国舰队进攻台湾，郑观应建议与法军决战，并条陈作战建议七条。旋被委任办理援台事宜，郑观应随即去香港租船，向台湾运送军队和粮草弹药。
与此同时，郑观应被织布局案和太古轮船公司追赔案所缠绕。前一案是由于中法战争期间上海市面银根抽紧，股票大跌，使织布局外放之款收不回而出现亏损，经元善等受清政府委派来清理局务，发现总办龚寿图有挪用公款的行为，而龚寿图却攀诬郑观应经营不善，郑观应只得垫出两万金了结此案。后一案由于郑观应离开太古时所推荐的继任者杨桂轩经营不善，挪用公司款项，致使太古公司损失十万余元，太古援引保人亏欠有偿还义务的法律，将郑观应扣留于香港追索赔款。经过这两件案子，郑观应已是心力交瘁。
光绪十年（1884年）十三日，他在给盛宣怀的信中感慨道：“我这些年来命运坎坷，大多事与愿违。以致于在外有上司朋友的谴责，在家里还有父兄妻子的怨恨，可谓是进退维谷，申诉无门啊。如今我身败名裂，不足以被别人驱使了，我虽到处去求别人，也始终没有称心如意。”于是退隐澳门，寄情山水，将全幅精力用于修订重写《易言》，直至1894年，一部体现他成熟而完整维新体系的《盛世危言》终于杀青。 光绪十七年（1891年）三月，郑观应蛰久思动，自请盛宣怀举荐，由李鸿章委任为开平煤矿粤局总办，负责购地建厂，填筑码头。
光绪十九年（1893年），李鸿章再度委任郑观应为招商局帮办，整顿经营不景气的招商局，入局伊始，郑观应即与最大竞争对手太古、怡和洋行再签齐价合同。并拟出《整顿招商局十条》，旋又作《上北洋大臣李傅相禀陈招商局情形并整顿条陈》十四条，内容涉及到开源节流及具体经营方略。
同年，郑观应微服寻视长江各口，了解各分局利弊情形，调查怡和、太古在各地的经营情况，后又巡视汕头、厦门、福州、浙江、天津各分局。中日甲午战争前夕，郑观应上书清廷说日本人将偷袭清军。光绪二十年（1894年）开战后，又多次上书提请防备日本奸细、采取不准日本人使用电报密码等措施，报告日军运送军械的情况，决定将招商局部分船只拨作军用以运送人员军械。日军攻占东北后，郑观应等将招商局轮船20艘“明卖暗托”于德、英等国洋行，挂外国旗照常行驶，并上《条陈中日战事》，反对向日本乞和。甲午战争结束后，郑观应将轮船全部收回，并坚决反对《马关条约》。
光绪二十二年（1896年）五月，张之洞委任郑观应为汉阳铁厂总办。光绪二十三年（1897年）正月，郑观应兼任粤汉铁路总董。五月，由轮船招商局帮办改称为会同办理。
光绪二十五年（1899年）十月，又兼任吉林矿务公司驻沪总董，广招股份。光绪二十七年（1901年）李鸿章死后，郑观应继任北洋大臣、直隶总督。袁世凯将轮船招商局和电报局夺为己有。郑观应离开招商局，应广西巡抚王之春之邀去桂，署理左江道，同时兼办粤汉铁路工程局务并粤汉铁路购地局总办，旋因王之春被革职而去职赴粤，参与收回粤汉铁路路权的活动。任广州商务总会协理。
光绪三十二年（1906年）三月，郑观应被广东商民推举为广东商办粤汉铁路有限公司总办，主持募股集资工作，不久因“守制”去职。
宣统元年（1909年），郑观应三入招商局任董事，负责招商局商办去商部注册之事。次年，盛宣怀任命郑观应为会办，全权委托郑观应整顿商办以后的轮船招商局，再度出巡长江各口岸局务。宣统三年（1911年）武昌起义爆发后，郑观应自川回沪。 辛亥革命以后，袁世凯篡夺了革命胜利的成果，建立了北洋军阀的黑暗统治。军阀割据，连年混战，共和国名存实亡。严酷的社会现实，使郑观应的改良思想遭到一次又一次的挫折。为了寻求精神上的解脱，在他人生的最后几年，求仙信道。他声称“名利二字久已看破，等诸过眼之浮云矣”， 表示今后“凡入世出世之方，治家治国之道，均不敢再谈，当学金人之三缄其口，敬谢亲友，觅地潜修”。 郑观应不再从昔日的改良思想中找救世良方，而是乞求神灵，“由仙佛法力，慑服乱世魔王，消灭各种火器，务使五大洲生民安居乐业”。
民国以后，郑观应倾主要精力办教育，并兼招商局公学住校董事、主任、上海商务中学名誉董事等职。 民国三年（1914年），他因年迈多病，向招商局提出辞呈，并于冬月写好遗嘱，准备修身静养，安度晚年。晚年的郑观应对教育事业倾注了很大热情，曾长期担任招商局公学的住校董事兼主任、上海商务中学的名誉董事。由于他在商界深孚众望，民国八年（1919年）六月招商局股东常会改选董事时，他仍继续当选。民国十年（1921年）四月，郑观应致书招商局董事会，请求辞职退休。
民国十一年（1922年）五月，郑观应病逝于上海提篮桥招商公学宿舍。 第二年，他的灵柩移葬于澳门。
