混合酸酐法是50年代初期发展起来的。开始是用酰基氨基酸同二苯基磷酸形成的混合酸酐,然后是用同二苄基磷酸形成混合酸酐以及同苯甲酸形成的混合酸酐。当苄氧羰基氨基酸同苯甲酸形成的混合酸酐与氨基组分反应时,会形成氨基组分被苯甲酰化的副产物。为了抑制这个副反应,后来还改用了同羧基碳原子上电子密度较高的或空间位阻较大的其他羧酸形成的混合酸酐。另一方面,Wielnad和Boisosnnas则发展了用酰基氨基酸的三乙胺盐与等当量氯甲酸乙酯反应形成混合酸酐,它同氨基组分能得到高的接肽产率。而用同氯甲酸异丁酯反应形成的混合酸酐则可以进一步提高产率。这也就是后来成功地广泛用于多肽合成中的混合酸酐法。
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